鐵催化的端炔乙烯基鋅化反應有機鋅試劑是現代合成化學最常用的金屬試劑之一。炔烴的碳鋅化反應是合成有機鋅試劑的重要方法，但是目前普遍存在無法耐受端炔的氫和引入的碳基團難以轉化等問題，嚴(yan) 重限製了該反...
鐵催化的端炔乙烯基鋅化反應
有機鋅試劑是現代合成化學最常用的金屬試劑之一。炔烴的碳鋅化反應是合成有機鋅試劑的重要方法，但是目前普遍存在無法耐受端炔的氫和引入的碳基團難以轉化等問題，嚴(yan) 重限製了該反應的應用。炔烴的催化乙烯基鋅化，可以在炔烴兩(liang) 端同時引入易於(yu) 轉化的烯基和鋅，在合成中有重要的應用潛力。然而，要實現端炔的乙烯基鋅化反應需要克服多種挑戰：（1）端炔的酸性氫能夠淬滅催化劑，或者和鋅試劑發生置換反應；（2）端炔容易在過渡金屬催化劑作用下發生二聚，生成烯炔化合物；（3）烯基鋅產(chan) 物可能進一步和炔烴發生烯基鋅化，生成炔烴齊聚產(chan) 物；（4）鋅試劑在過渡金屬的催化下可能生成自由基，導致反應的立體(ti) 選擇性難以控製。
最近，南開大學化學學院朱守非課題組發展了一種1,10-菲羅啉-亞(ya) 胺配體(ti) 修飾的鐵催化劑，首次實現了極具挑戰的端炔的乙烯基鋅化反應，為(wei) 有機鋅試劑和多取代共軛烯烴的合成提供了新的高效的方法。該反應具有非常好的官能團耐受性和底物普適性，被成功用於(yu) 維生素A等重要生物活性分子的簡捷合成，顯著提高了合成效率。研究成果近期為(wei) 題發表在J. Am. Chem. Soc.，並被編輯選為(wei) JACS Spotlights。博士生黃強為(wei) 本文第一作者。
催化端炔乙烯基鋅化反應
研究發現，鄰菲羅啉-亞(ya) 胺的鐵配合物在模型反應中表現出很高的催化活性，特別是鄰菲羅啉骨架9位帶有大位阻2,4,6-三異丙基基的催化劑C1-C3和2,4,6-三甲基的催化劑C6可以以近乎定量的收率和單一的區域選擇性和立體(ti) 選擇性得到乙烯基鋅化產(chan) 物2。其他三齒配體(ti) 、雙齒氮配體(ti) 、單膦配體(ti) 和雙膦配體(ti) 均不能給出好的結果。將C3催化劑中的中心金屬鐵換為(wei) 其它金屬，反應的活性和選擇性都明顯降低。
反應優(you) 化
在最優(you) 條件下，研究者考察了底物範圍。該反應有很好的官能團耐受性，甲氧基、胺基、矽基、巰基、酯基、酰基、酰胺基、氰基、碸基、縮醛基、三氟甲基、鹵素都能耐受。帶有活潑質子的官能團（-NHMe, -OH）的炔烴底物同樣可以順利發生反應。稠環取代的乙炔（2-萘乙炔）和芳雜環取代的乙炔（呋喃、噻吩、吡啶、吲哚取代的乙炔）同樣能給出較好的結果。除了乙烯基鋅，其他烯基鋅也可用於(yu) 該反應，β-烷基、α-烷基、雙烷基、芳基取代乙烯基鋅試劑反應活性依次降低。
鐵催化芳基端炔的烯基鋅化反應
除了芳基取代端炔，共軛烯炔，脂肪基端炔，官能團化炔烴也能夠在鐵催化劑促進下順利發生乙烯基鋅化反應，以較高的收率和很高的區域和立體(ti) 選擇性給出相應的產(chan) 物。
鐵催化其它端炔的乙烯基鋅化反應
該反應表現出良好的官能團耐受性，可用於(yu) 多功能化藥物分子的後期修飾中。利伐沙班、決(jue) 奈達隆、非布索坦、度洛西汀、雌酚酮和鬼臼毒素衍生物能夠以良好至較高的產(chan) 率和優(you) 異的選擇性得到相應的乙烯基鋅化產(chan) 物2ga-2gf。
藥物分子的後期修飾
該方法在合成中有很好的應用潛力。產(chan) 物中的C-Zn鍵可發生一係列轉化，包括烷基化、芳基化、烯丙基化、炔基化和加成反應，高效生成多種多取代共軛烯烴。該反應還被成功應用於(yu) 多種生物活性分子，包括維生素A及其衍生物的高效、高選擇性合成，和文獻方法相比，顯著提升了合成效率。
鐵催化乙烯基鋅化反應的應用
研究者對機理進行了係統研究：表征了有機鋅產(chan) 物的結構；發現端炔的氫很容易和鋅試劑發生交換反應，而鐵催化劑可抑製此背景反應；氘帶標記實驗顯示底物和產(chan) 物均沒有H-D交換乙烯基鋅可將Fe(II)前體(ti) 還原為(wei) Fe(I)活性催化劑。DFT計算結果顯示，活性鐵物種以開殼層四重態（S = 3/2）方式催化反應；β-加成活化能（10.9 kcal/mol）比α-加成活化能（0.9 kcal/mol）高了10.0 kcal/mol，二次插入的活化能（10.6 kcal/mol）也遠高於(yu) 一次插入活化能（0.9 kcal/mol）；對過渡態結構和前線軌道分析發現，TS1中Fe的dz2軌道與(yu) 鄰菲羅啉的π軌道具有p-π共軛作用，使得電荷更加分散，因此能量更低。總體(ti) 而言，配體(ti) 構築的擁擠反應空腔和鐵原子較小的原子半徑，使得鐵催化劑能夠精準的識別炔烴兩(liang) 端取代基的差異，給出高的區域選擇性；而鐵催化劑開殼層結構，顯著降低了反應的過渡態能壘，減少了端炔酸性氫和鋅試劑的置換、炔烴二聚、烯基鋅產(chan) 物進一步齊聚等競爭(zheng) 反應，因而實現了高的化學選擇性。
機理研究
總之，朱守非課題組發展了一種基於(yu) 1,10-菲羅啉-亞(ya) 胺骨架的三齒氮配體(ti) 和鐵的配合物催化劑，首次實現了端炔的乙烯基鋅化反應。該反應具有很好的官能團耐受性和底物普適性，同時還具有很好的化學選擇性、區域選擇性和立體(ti) 選擇性。共軛烯基鋅產(chan) 物可以進行多種轉化，被成功用於(yu) 多種天然產(chan) 物及藥物中間體(ti) 的合成，顯著提升了合成效率。機理研究表明，1,10-菲羅啉-亞(ya) 胺配體(ti) 剛性結構、鐵離子的較小離子半徑、鐵催化劑的開殼層結構對於(yu) 反應取得優(you) 異結果至關(guan) 重要。該研究拓展了鐵催化反應的類型，深化了對鐵催化反應機理的理解，豐(feng) 富了有機鋅的合成方法和種類。
