甲基化反應

甲基化​反應簡述在合成實驗室，大家經常會(hui) 接觸到甲基化反應，一般經常會(hui) 對氮、氧、硫以及碳進行甲基化(也可能對矽，磷等，這裏不做介紹)；經常用到的甲基化試劑一般為(wei) 碘甲烷、二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸...

甲基化​反應

簡述

在合成實驗室，大家經常會(hui) 接觸到甲基化反應，一般經常會(hui) 對氮、氧、硫以及碳進行甲基化(也可能對矽，磷等，這裏不做介紹)；經常用到的甲基化試劑一般為(wei) 碘甲烷、二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、甲醇、重氮甲烷(較危險)、重氮甲烷三甲基矽烷、甲醛、三甲基鋁及甲基硼酸、甲基格氏試劑、四甲基錫及甲基鋅試劑等。

甲基化反應

合成中經常會(hui) 對羧基，羥基，巰基，胺基以及碳進行甲基化，下麵將分類進行簡單介紹。

氧或硫的甲基化

羧基的甲基化反應比較常見，所用的試劑也很多，如碘甲烷、二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、甲醇、重氮甲烷(較危險)、重氮甲烷三甲基矽烷等；比較常用的有二甲酯，碘甲烷，甲醇等。

1.草酰氯, DMF, DCM, 0度to rt,       0.5h （製備酰氯）

2.甲醇, rt, 12h   99% yield

WO2021151014 A1

氯化亞(ya) 碸, 甲醇, ref, 18h    78% yield

DOI:10.1016/j.bioorg.2021.105185

二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯作為(wei) 甲基化試劑的例子

重氮甲烷(較危險)、重氮甲烷三甲基矽烷也可作為(wei) 甲基化試劑，由於(yu) 重氮甲烷比較危險，一般是以一種前體(ti) 的形式存放於(yu) 冰箱，一般都是現做現用，使用時一定要注意安全。

羥基或巰基的甲基化，一般較為(wei) 常用的試劑為(wei) 碘甲烷、二甲酯、碳酸二甲酯以及重氮甲烷等，也會(hui) 用到一些其它試劑，由於(yu) 用途有限，這裏就不再介紹。

酚類及硫酚類化合物的甲基化，所用試劑一般為(wei) 碘甲烷，磷酸三甲酯、二甲酯、碳酸二甲酯以及重氮甲烷等，反應類型比較簡單，一般不會(hui) 出現副產(chan) 物。

醇或硫醇類的甲基化所用試劑與(yu) 酚類甲基化試劑較類似，一般也不會(hui) 出現副產(chan) 物。

如果底物上的氮、氧及硫都可以被甲基化，如何隻單一的對氧或硫甲基化，而氮不被甲基化？由於(yu) 硫的親(qin) 核能力強於(yu) 氧和氮，因此甲基化試劑優(you) 先對硫進行甲基化；當底物上隻有氮和氧可以被甲基化時，一般采用下麵兩(liang) 種方法，可以大可能的對氧進行甲基化。

Method A: 反應中使用碳酸銀, 由於(yu) 銀會(hui) 和氧會(hui) 形成特殊的結構，因此碳酸銀的使用可以大限度(不能完全保證)保證隻對氧進行甲基化。

Method B: 當使用三甲基叔氧鹽作為(wei) 甲基化試劑時，隻能單一的對氧或硫進行甲基化。

氮的甲基化反應

氮的甲基化常用的方法有碘甲烷(及其它甲基化試劑)、還原胺化、Eschweiler–Clarke反應等，這裏要提醒一下:用碘甲烷甲基化時，當心會(hui) 有季銨鹽生成的風險；Eschweiler–Clarke反應隻能對氨基進行甲基化，羥基和巰基不受影響，但是該反應的甲基化效果比較徹底，隻能以叔氮形式存在，但是不會(hui) 生成季銨鹽。氮的甲基化就不再舉(ju) 實例了。

碳的甲基化

烷基碳要進行甲基化反應，一般情況下該碳原子上要有吸電子基團且該碳原子上要有氫。所用堿一般為(wei) 強堿，如丁基鋰、鈉氫、HMDSLi(Na, K)及LDA等，所用甲基化試劑一般為(wei) 碘甲烷(常用)、三氟甲磺酸甲酯、二甲酯等。

芳環碳甲基化反應一般需要進行偶聯反應，一般是芳基鹵(碘或溴)以及Ar-OTf參與(yu) 的偶聯反應，甲基化試劑有甲基硼酸(及其衍生物)，二甲基鋅，三甲基鋁甲基鋅試劑以及甲基格氏試劑等；也有文獻報道芳環上的鹵素先和丁基鋰成鋰鹽 ，然後再和甲基化試劑(二甲酯，碘甲烷等)反應，進行甲基化的方法。